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2023年4月5日发(作者:training是什么意思)

【修饰专栏预告】打开研究新视⾓——蛋⽩质翻译后修饰(PTM)

翻译后修饰之于蛋⽩质,就像七⼗⼆变之于孙悟空,蛋⽩的翻译后修饰发挥着极其重要的⽣物功能和作⽤,具备着⽣命

研究和探索的巨⼤潜⼒。⽆论是在医学领域还是农林领域,⽂章发表还是基⾦申请,近年来关于翻译后修饰的研究都呈

现出井喷之势。

质谱技术是翻译后修饰研究的最重要⼯具,⽽中科新⽣命作为质谱应⽤领域的领航者,⼗多年来⼀直致⼒于通过质谱分

析技术来推动学术界对⽣命奥秘的探索,以及促进相关成果在疾病诊断治疗、⽣物⼯业等⽅⾯的转化应⽤,在翻译后修

饰组学的分析⽅⾯积累丰富的经验。

为了推动翻译后修饰的研究,分享翻译后修饰的分析经验,在接下来的⼏周内,我们将开启⼀个全新版块《打开研究新

视⾓——蛋⽩的翻译后修饰组学研究》。我们将借助本公众号与各个领域的⽼师⼀起,打开⽣物的翻译后修饰研究视

⾓。

核酸、蛋⽩质和代谢物是构成⽣物体的最主要物质基础,对应着⽣物学研究的三⼤层次:基因与转录⽔平、蛋⽩表达与

功能⽔平、代谢调控与表型⽔平。其中,蛋⽩质是承上启下的核⼼物质:(1)蛋⽩质是基因编码的功能实现者;(2)

蛋⽩质掌控代谢过程。

蛋⽩质层⾯的研究⾓度,最常规关注的就是蛋⽩表达量的改变。然⽽,仅仅依靠表达⽔平调控这⼀项技能,蛋⽩质还⽆

法⾼效地承担重任,因为:(1)信号反馈→基因转录启动→→RNA翻译成蛋⽩→蛋⽩经后加⼯成熟,这个过程太漫长,

⽆法满⾜⽣物体对内外环境变化的快速响应;(2)如果只是单纯启动基因表达和翻译,意味着蛋⽩质的表达量是不断

积累的,⽽蛋⽩的更新以及很多调控机制,还需要⼀些途径来减少蛋⽩质的表达;(3)蛋⽩表达量⾼低的调控形式过于

单⼀,⽽⽣物过程是⼀个复杂的调控体系,因此仅仅依靠蛋⽩表达这⼀种形式难以满⾜如此复杂的运⾏要求。

•⼤⾃然的解决⽅案是什么呢?

在赋予蛋⽩质如此重要的⽣物职能的同时,⼤⾃然也为它配备了强⼒的⼯具。蛋⽩质的翻译后修饰(Proteinpost-

translationalmodification,PTM)可以说是最为重要的技能。蛋⽩翻译后修饰(P提的多音字组词 ost-translationalmodification,PTM)

是蛋⽩⼤分⼦和代谢物⼩分⼦的完美结合。蛋⽩翻译后修饰是指在蛋⽩质的氨基酸侧链上共价结合化学⼩分⼦基团,例

如我们最了解的磷酸化修饰:

在酶和⾮酶条件下,不同蛋⽩质可以结合歌曲《星辰大海》原唱 各种⼩分⼦基团。⽬前已知的PTM的种类超过400种,⼏乎所有的蛋⽩质均可

发⽣PTM。并且,同⼀个蛋⽩质还可同时具有多种PTM。由此,⼤⾃然赋予的这个技能,指数级地扩增了蛋⽩质的种

类:

更重要的是,蛋⽩发⽣PTM后,会显著改变蛋⽩的理化性质,改变蛋⽩的构象,从⽽直接改变蛋⽩的结合能⼒与功能。

因此,即使蛋⽩的表达⽔平没有改变,但如果翻译后修饰的状态发⽣改变,蛋⽩的功能也会显著变化。最终,PTM实现

了蛋⽩质功能的指数级扩增(⼤家可以想象,如果孙悟空不会七⼗⼆变,只春节的对联大全 会挥舞⾦箍棒,显然只是个普通的有暴⼒倾

向的猴⼦,⽽不是⽆所不能的美猴王)。PTM对蛋⽩功能影响是多样性的,表现在以下三个⽅⾯中秋手抄报内容佳句 :(1)同⼀蛋⽩质,

即使只发⽣⼀种类型的修饰,也会赋予其多种功能;(2)同⼀个蛋⽩的同⼀种翻译后修饰,如果会发⽣在不同的氨基

酸上,其功能也不同;(3)同⼀蛋⽩还可能具有不同的修饰,其功能和参与的⽣物过程就更为复杂。下图以

intermediatefilamentprotein为例(NatureReviewsMolecularCellBiology15,163–177(2014))。

IF蛋⽩的磷酸化修饰与功能

IF蛋⽩的各种修饰与功能

•⽬前对翻译后修饰功能的认识有哪些?

•⽬前对翻译后修饰功能的认识有哪些?

对PTM功能的认识,主要集中在磷酸化、⼄酰化、泛素化、糖基化等少数的修饰。即使仅仅是对这⼏类修饰的初步了

解,就已经极⼤地扩展了我们对⽣物过程与调控机制的认知:

磷酸化:参与⼏乎所有的⽣物过程。除了作为信号转导的核⼼机制,还参与线粒体功能、细胞⾻架调控、细胞膜蛋⽩功

能、转录调控等,在细胞的⽣长分裂、迁移、分泌、死亡、代谢等⽣物过程均由磷酸化参与。是当之⽆愧的全能王,各

领域的研究均有涉及。

泛素化:蛋⽩发⽣泛素化后,其命运通常是被降解,是下调蛋⽩表达的主要机制。真核⽣物内,理论上所有蛋⽩都可能

通过该机制被降解,因此泛素化也⼏乎参与真核⽣物所有的⽣物过程调控。近年来,在肿瘤、免疫领域⼤热,在植物胁

迫领域也逐渐受到关注。

⼄酰化:最⼴为⼈之的功能是组蛋⽩修饰。事实上,⼄酰化⼴泛地发⽣在各种⾮组蛋⽩上,⾮组蛋⽩上发⽣的⼄酰化修

饰的数量和发挥的功能,不逊于磷酸化修饰。⾮组蛋⽩的⼄酰化修饰⼴泛分布于细胞浆、线粒体等细胞器中。包括参与

信号转导、能量代谢、细胞⾻架、转录因⼦活性等。⼄酰化是表观调控、代谢调控的研究热点。

糖基化:是最为复杂的翻译后修饰。糖蛋⽩上具有的糖链分⼦,通常是由多个单糖组成的复杂糖。不同的单糖单元再通

过不同的链接形式和顺序,构倚窗凭栏听风雨 成了不同的糖链分⼦。糖基化多发⽣于膜上表达的蛋⽩,对于⼤分⼦识别⾮常重要。但是

由于其复杂性,⽬前的研究⼿段和功能认识都⽐较有限,在免疫、肿瘤诊断相关研究中关注的最多。

甲基化修饰:最为熟知的是DNA以及组蛋⽩的甲基化修饰,主要参与表观调控。近年来越来越多的研究发现,甲基化修

饰也发⽣物⾮组蛋⽩上,在很多信号转导过程中起重要作⽤。

除了上述⼏种常规修饰,越来越多的⼩众修饰也逐渐成为研究热点,如O-GlcNAc单糖基化修饰、SUMO化修饰、氧化

相关修饰、ADP-Ribosylation修饰、succinylation等酰化修饰,等等。正是因为相关的研究尚不多,所以很多研究⾮常

具有开创新,经常荣登CNS殿堂。

PTM是重要的⽣物功能调控机制,其重要性不亚于转录和蛋⽩表达调控,并且其复杂性远胜。即使对于⼏种常规修饰的

认识,⽬前的研究也只是揭其冰⼭⼀⾓,还有很多的功能以及很多修饰的种类,都有待进⼀步的探索。因此,PTM可以

认识,⽬前的研究也只是揭其冰⼭⼀⾓,还有很多的功能以及很多修饰的种类,都有待进⼀步的探索。因此,PTM可以

被称为⽣物研究的⾦矿。例如,基于我们对磷酸化功能的深⼊认识,激酶及磷酸化相关信号通路已经成为肿瘤治疗的最

重要靶点。对于具体的各研究领域⽽⾔,将PTM作为研究切⼊点,可能会为我们打开⼀扇全新的⼤门。

•翻译后修饰如何研究?

研究者对于翻译后修饰的探索和认识,很⼤程度上得益于质谱技术的发展。因为,蛋⽩质研究最常⽤的⼯具——抗体,

其较难精确区分蛋⽩质上结合的⼩分⼦的差异,以及较难对蛋⽩质上发⽣修饰的氨基酸位置进⾏精确定位。更不⽤说,

除了模式动物以外,⼤部分物种的表达的蛋⽩⽬前都缺乏有效的抗体,⽽翻译后修饰分析的抗体更⽆从谈起。同时,每⼀

种蛋⽩的每⼀种修饰的每⼀个修饰位点,都需要对应的⼀种抗体来进⾏分析,其适⽤的范围⾮常有限,分析成本太⾼,

也难以应⽤于系统性层⾯上的研究。

相⽐⽽⾔,质谱不仅能够对特定的蛋⽩的特定修饰进⾏精确测定,还能够实现⼤规模组学⽔平上的研究与发掘。因为翻

译后修饰与未发⽣翻译后修饰,以及不同的修饰类型之间,最⼤的差异就在于氨基酸侧链的化学基团的变化,这直接导

致蛋⽩(肽段)分⼦量的相应改变。⽽分⼦量分析是质谱的拿⼿好戏。

•我们能为⼤家做什么?

该板块⾸先将从⼀些⽬前研究界已有⼀定了解的修饰类型开始介绍,依次包括:磷酸化、泛素化、⼄酰化修饰、甲基化

等。

我们会对这些修饰组学研究的⽅⽅⾯⾯进⾏分享,主要包括:

※各种修饰在医学、农林等不同领域的研究进展

※基于经典⽂献解析,分享修饰的研究设计套路

※修饰组的分析技术⽅法、数据介绍

※常见问题总结与解答

同时,我们⾮常希望感兴趣的⽼师积极参与,共同探讨。

•第⼀期预告(主题:磷酸化研究意义篇,4⽉11⽇,周三见):

磷酸化修饰可以说是⽬前被认为最重要的⼀种翻译后修饰,不仅是其功能和意义已经被⼴泛认知,更重要的是,磷酸化

已经实现了从基础研究到造福⼈类的应解闷十二首其六赏析 ⽤转化的终极⽬标。因此,我们⾸先为⼤家分享磷酸化修饰,同时为后续其他修

饰的介绍奠定基础。在第⼀期中,我们将对磷酸化修饰对⽣物过程的调控作⽤以及研究热点进⾏汇总二年级赋得古原草送别 ,形成⼀个整体的

认识。在此基础上,我们接下来的⼏期将对磷酸化修饰的研究从不同的⾓度进⾏细致的解析。

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