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病毒干扰MHCⅠ类抗原呈递策略的研究进

展

第20卷第2期

2008年4月

生命科学

ChineseBulletin0fLifeSciences

.2

Apr.,2008

文章编号:1004.0374(2008)02—0300.04

病毒干扰MHCI类抗原呈递策略的研究进展

赵朴,郑玉姝,刘兴友

(河南科技学院动物科学学院,新乡453003)

摘要:细胞表面MHCI类分子在CTL的产生和作为CTL受体的配体清除病毒感

染细胞中发挥着重要

作用.因此,许多病毒在其生活周期的不同阶段干扰MHCI类抗原呈递并不足为奇.

深入理解病毒

利用的干扰策略不仅有助于揭示病毒的致病机理,而且有助于制定新的对策避免

病毒逃逸,这些研究

最终可能建立有效控制病毒感染的免疫疗法.因此,本文将就病毒干扰MHCI类抗

原呈递策略的研究

进展做一综述.

关键词:病毒:干扰;MHCI类抗原

中图分类号:Q939.9l文献标识码:A

ProgressinviralstrategiestointerferewiththeMHCclassI

antigenpresentation

ZHAOPu,ZHENGYu—shu,LIUXing—you

(DepartmentofAnimalScienceandTechnology,He\'nanInstituteofScienceandTechnology

,Xinxiang453003,China)

Abstract:SurfaceMHCclassImoleculesplayimportantroleinthegenerationofCTLandthee

liminationof

ore,itisnotsurpringthatmanyvirusinterfer

ewiththe

MHCclassIantigenpresentationatdifferentstagesofvirallife—

understandingofthestrategies

exploitedbyvirusesishelpfultorevealthepathogenesisofviraldiseasesanddesignnovelstrat

egiesto

preventvirusesfromescaping,whichmayeventuallyleadtothedevelopmentofeffectiveim

munotherapiesto

ore,progressesinviralstrategiestointerferewiththeMHCcla

ssIantigen

presentationissummarizedinthepaper.

Keywords:virus;interfere;MHCclassIantigen,

病毒特异性CD8+细胞毒T细胞(cytotoxicityT

lymphocyte,CTL)反应是控制病毒感染的有效机

制.而CTL的产生首先需要抗原递呈细胞(antigen

presentingcell,APC)呈递主要组织相容性复合体

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)I关联的内

源表达病毒蛋白给幼稚(naive)CD8+T细胞,这些

CD8+T扩增并分化成病毒特异性效应通

过识别MHCI关联的同种病毒肽释放几种细胞毒分

子,如穿孔素,粒酶和粒溶素,杀死病毒感染细

胞,从而阻止病毒复制和释放细胞内病毒,有利于

机体进一步清除病毒.

病毒是细胞内专性寄生物,为了逃避CTL的识

别,病毒通常采用不同的策略在不同的阶段抑制细

胞表面MHCI类分子限制的病毒肽呈递,从而逃避

病毒特异性CTL识别和裂解作用.深入理解干扰

MHCI类分子抗原呈递的策略,不仅有助于揭示病

毒的致病机理,而且能为新型抗病毒药物的设计提

供新的靶标.因此,本文就将病毒干扰MHCI类分

子抗原呈递策略的最新进展做一综述,以供参考.

收稿日期:2007.09.11;修回日期:2007.10.22

基金项目:河南科技学院博士启动基金(6002)

通讯作者:E—mail:****************

第2期赵朴,等:病毒干扰MHCI类抗原呈递策略的研究进展3O1

1ⅫCI类分子

MHCI类分子是由一个I型膜整合糖蛋白重链

(heavychain,CH)和一个可溶性D2微球蛋白(p2一

microglobulin,B2m)组成的异二聚体.CH胞外区折

叠成三个域(.,和3),Dm形成第四域,其

中,和0c2域形成肽结合位点:这是一个MHCI类分

子上表面的凹槽,它结合8—10个氨基酸长度的抗

原肽.MHCI类分子在内质~(endoplasmicreticulum,

ER)中折叠和组装,并且肽结合是装配过程不可分割

的一部分,而且必须将肽从细胞质转移到ER腔,这

项职能由抗原加工相关转运子(transporterassociated

withantigenprocessing,TAP)执行.TAP还充当

MHCI类分子后期装配的一个支架,即肽结合.载

肽后,MHCI类分子从TAP上解离,并且在ER膜出

口位点聚集,在那里选择性地进入货运囊泡(cargo

vesicles)运输到高尔基体,然后MHCI类分子通过高

尔基体运输到细胞膜.

2病毒干扰MHCI类分子抗原呈递的策略

2.1抑制MHC基因转录HIV一1编码的Tat蛋白是

病毒长末端重复(1ongterminalrepeat,LTR)的转录

激活子,激活和抑制功能位于蛋白的不同区域.在

羧基末端的抑制域能结合转录因子(transcription

factor,TF)IID复合物,并抑制TFII250因子的组

蛋白乙酰转移酶活性,导致几个参与诱导免疫反应

的基因(f女口MHCI和Bm)转录抑制.牛和人乳头瘤病

毒的E5和E7是癌蛋白,它们在病毒生活周期的早

期表达于高尔基(氏)复合体(Golgicomplex,GC)和

ER.在GC和ER中它们具有一定特异性地降低

MHCImRNA水平和阻留MHC抗原i1】.卡波济(氏)

肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi\'Ssarcoma—associated

herpesvi少年行其一 rus,KSHV)编码病毒FLICE抑制蛋白(viral

FLICEinhibitoryprotein,vFLIP)和病毒IFN调控因

子l(viralIFNregulatoryfactor1,vIRF1)调控MHCI

转录I2】.vFLIP通过激活NF-rB和刺激上调MHCI和

细胞间黏附分子一1(intercellularadhesionmolecule一1,

ICAM一1),并刺激T细胞增殖.相反,vIRF1通过

和转录辅激活蛋白p300相互作用抑制IFN和vFLIP

诱导的MHCI转录和表面表达,促进免疫逃避.

vFI胛和vIRF1对ⅫCI的调控对宿主一病原的平衡

起重要作用.

2.2抑制肽的蛋白酶体降解和抗原肽的产生MHCI

类抗原在细胞表面的表达需要ER中肽的有效性.

出人意料的是,MHCI类分子呈递的大多数肽并不

是来自\"老\"蛋白质的循环,而是来自缺陷核糖

体产物(defectiveribosomalproducts,DRIP),在

胞质中它们被多亚基蛋白酶体复合物降解【.这使

得MHCI类抗原呈递途经在蛋白质合成后立即抽取

样品,快速向CTL报警存在着病毒感染细胞.然

而,许多病毒已经建立了抑制蛋白降解和限制可用

肽库的策略.例如,EBV编码的核蛋白EBNA一1,

是病毒感染,转化细胞中病毒游离基因复制所必需

的.该蛋白包含一个甘氨酸一丙氨酸富有域(glycine—

,GAr),它能抑制26S蛋白酶体降解,

因此减少了能被MHCI呈递到细胞表面的EBNA.1源

的肽库【4】.GAr基序还能顺式抑制EBNA一1mRNA翻

译.通过在翻译水平限制它的产生,EBNA.1能有

效降低DRIP的合成.因此,EBV翻译了一个它复

制所需,但不能被MHCI抗原呈递的EBNA一1,从

而有效避免针对病毒蛋白CTL的产生和病毒特异性

效应CTL识别感染细胞【引.

2.3阻断TAP功能TAP是一个异二聚体:由两

个亚基TAP1和TAP2组成,每一个亚基都有N末

端膜结构域和C末端核苷酸结合域(nucleotide—bind7年级语文上册 ing

domain,NBD).TAP膜结构域形成肽结合部位和

通过它转移肽的假定孔,而NBDs水解ATP给肽转

移提供能量.由于MHCI类分子呈递的绝大多数肽

在胞质溶胶中产生,并要穿过ER膜易位,TAP是

一

个病毒抑制的明显靶标【.牛疱疹病毒1型编码

蛋白UL49.5是TAP的有效抑制剂.它通过诱导运

输载体构象抑制和靶向TAP进行蛋白酶体降解,抑

制TAP【们.值得注意的是,另外2个水痘病毒属的

伪狂犬病病毒和马疱疹病毒1型编码的IJ】9.5类似

物也阻断TAP功能.鼠疱疹病毒68(murine?herpes—

virus68,MHV68)的MK3和参与MK3稳定,MHC1

分子CH的快速降解及TAP的缓慢降解的蛋白载肽复

合物(peptideloadingcomplex,PLC),有复杂的相

互作用.研究结果表明,MK3需要完整的tapasin

(MHCI类分子,伴侣复合物和TAP间的一种桥分子)

降解MHCI,但是仅有tapasin跨膜,胞质部分就能

降解TAprn.人巨细胞病毒(humancytomegalovirus,

HCMV)US6阻止与正常肽结合相关的TAP构象重

排,而且,US6抑制TAP1NBD结合对于TAP肽

移位所必需的ATP,因而通过抑制ATP结合US6,

有效断绝了TAP的能量来源【.恒河猴巨细胞病毒

(Rhesuscytomegalovirus,RhCMV)Rh185类似于

US6,能抑制TAP肽运输,最终抑制MHCI类分子

3O2生命科学第2O卷

载肽【引.在EBV裂解循环过程中,向ER运输的肽

降低到潜伏感染水平的30%以下【9】.由于TAP蛋白

稳态水平未受影响,表明EBV诱导的对TAP功能干

扰作为一个特异性机制促进细胞表面组织相容性抗

原I水平下降.

2.4降解MHCI类分子表面MHCI类分子作为T

细胞受体的配体在清除感染细胞方面发挥重要免疫

功能.为了到达细胞表面,MHCI类分子必须正确

折叠和形成由HC,B2m和8—1O个氨基酸组成的

三聚体.ER质控系统监测错误装配或折叠的MHCI

类分子HC,并运到胞质溶胶由蛋白酶体降解.

ⅫV68编码的一个Ⅲ型ER膜蛋白MK3氨基末端的

RING—CH区域提供了泛素E3连接酶活性作为免

疫逃避蛋白,MK3能特异性地靶向新生ⅫCIHC进

行快速降解【m】.HCMV感染细胞中,合成2个病毒

蛋白us2和US11,在B2m缺陷细胞系中它们都靶

向未装配的HC进行降解[11】.这提示US2和US11都

是在MHCI类复合物形成早期起作用.Pande等【s】研

究表明,RhCMVRh182和Rh189功能上分别类似

于HCMVUS2和US11,介导新合成MHCI的蛋白

酶体降解.

KSHVK3基因产物是病毒泛素E3连接酶,它

能泛素化和降解细胞表面MHCI类分子【坨】.进一步

研究表明,赖氨酸.63连接的多泛素链对k3相关的

I类分子修饰,是它们有效内吞作用和内吞溶酶体

降解所必需的.该赖氨酸.63连接的多泛素化需要

UbcH5b/c和Ubc13结合酶起始I类分子单泛素化和

随后的多泛素化.研究表明l【3在分泌途径的晚期结

合I类分子并补充2个泛素结合酶.UbcH5b,c起始

I类分子泛素化,但是单一一个泛素不足以内化I类

分子进行降解.k3另外补充的Ubcl3促进了赖氨酸.63

多泛素化I类分子的产生,它利用epsin1受体进行

笼形蛋白依赖的内吞作用,并通过多泡体分选进行

溶酶体降解.人疱疹病毒6型(humanherpesviruses.

6,HHV.6)的两个变异株HHV.6A和HHV.6B都拥有

U21开放阅读框,这2个HI-IV.6U21分子都结合并

转移MHCI类分子到内吞溶酶体(endolysosomal

compartment),有效地将其从细胞表面移去【\"】.最

近研究发现柯萨奇病毒B3(CoxsackievirusB3,

CVB3)至少编码3个相互间直接互补的非结构蛋

白:3A裂解高尔基体,抑制顺向转运,而2B和

(或)2BC上调内吞作用,快速将蛋白从细胞表面移

走进行降解【I4】.

综上所述,不难看出在和宿主的长期共进化过

程中,许多病毒已经进化出了在MHCI类抗原呈递

的不同阶段进行干扰的策略:抑制MHC基因转录,

抑制肽的蛋白酶体降解和抗原肽的产生,阻断TAP

运输和降解新生的及细胞表面的MHCI类分子.虽

然不同的病毒采取策略不同,但最终目的是通过干

扰MHCI类抗原呈递,逃避CTL对病毒感染细胞的

识别和裂解.

3展望

病毒特异性CTL是控制病毒感染的有效机制,

而它仅识别MHCI类分子呈递抗原肽.病毒是宿主细

胞的专性寄生物,病毒.宿主共进化百万年以上,选

择了尽管宿主细胞和机体建立了有效抗病毒机制仍能

生长的病毒,因此,病毒利用细胞信号途径的能

力,已经几乎遍布细胞功能的每一个方面;但是干

扰病毒感染细胞表面MHCI类分子抗原呈递的策略被

许多病毒所利用,表明病毒特异性CTL在控制病毒

感染宿主中复制的重要性.在病毒生活周期的不同

阶段,病毒产物能在不同水平上干扰MHCI类分子呈

递抗原肽,从而逃避宿主的抗病毒反应.理解病毒

这些干扰MHCI类分子呈递抗原肽的策略,不仅有助

于理解病毒的致病机制及针对新的靶标设计抗病毒药

物,而且有助于针对病毒的逃避机理制定新的对

策.有些病毒蛋白增加病毒感染细胞对CTL介导杀

伤抗性,可能是开发新型抗病毒药物的理想靶标,

因此,下一步应该致力于开发能阻断这些病毒蛋白

作用的药物.这些研究最终可能导致建立有效的免

疫疗法来控制病毒感染.

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