TLRs是什么意思s在线翻译读音例句

TLRs在系统性硬皮病中的表达及意义

系统性硬皮病是一种以皮肤和内脏多器官进行性纤维化为特征的自身免疫

性疾病，其确切病因不明，可能与微血管病变、免疫反应、细胞外基质合成过多

相关。近年来，有证据表明系统性硬皮病患者体内Toll样受体明显高于正常人，

这些高表达的Toll样受体介导了系统性硬皮病的发生及发展。笔者将围绕Toll

样受体的概念、系统性硬皮病中Toll样受体的表达情况及Toll样受体如何通过

调节细胞因子表达、介导免疫反应等方面影响皮肤和各器官纤维化的过程做一综

述。

标签：系统性硬皮病；Toll样受体；细胞因子：纤维化.

系统性硬皮病（systemicsclerosis，SSc）是一种可累及人体皮肤、肺、胃肠

道、肾脏等多个器官的慢性结缔组织疾病，主要以各个器官的纤维化为主要特征，

其纤维化程度由疾病早期到晚期逐渐进展，疾病发展到晚期，患者的生活质量低

下，病情较重，可危及生命，具有极高的病死率。SSc发病病因暂未明确，目前，

关于其发病机制有3种主要学说，分别为免疫学说、血管学说、炎症学说。近年

来，有学者提出SSc患者体内Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）相较于正

常人，呈现出一种高表达状态，这种高表达状态与SSc的发病机制有关。此观点

也先后得到了Ciechomska等的支持，他们指出SSc患者体内TLRs高表达，其

配体通过与其结合，诱导产生一系列的病理生理学效应，进而导致SSc的发生与

发展。

1TLRs的相关概念

TLRs是一类重要的模式识别受体，介导着机体的固有免疫和适应性免疫。

目前研究发现，人体内存在11种TLR，即TLRl-TLRll。先前研究认为，TLR主

要通过识别病原体相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs）

发挥免疫学效应。近年来，Mills等又提出损伤相关分子模式（damage-associated

molecularpatterns，DAMPs）这一新概念，他们认为TLR除了可识别PAMPs外适合取名字的古诗词 ，

亦可识别DAMPs，发挥效应。

TLR均为I型跨膜蛋白，由3个部分组成，分别为胞质区、跨膜区及胞外区。

其中胞外区富含亮氨酸重复序列，并且都含有3个胞外段辅助蛋白，即MD-l，

MD-2，RPl05，参与对PAMP的识别。不同的TLR可识别不同的TLR配体，其

中TLRl的配体为三脂酰脂肽，TLR2的配体为肽聚糖、胞壁酸、非典型的脂多

糖、糖肌醇磷脂、脂蛋白、酵母多糖、热休克蛋白70，TLR3的配体为双链RNA、

PolvI：c，TLR4的明月出天山阅读 配体为LPS、紫衫醇、F蛋白、热休克蛋白60、热休克蛋白

70、透明质酸的寡糖、纤维蛋白原、纤维连接蛋白，其他TLRs与SSc关系不大，

其配体不在此赘述。

TLR通过识别其配体，可发生空间构想变化，活化下游信号传导分子，诱

导炎症细胞因子表达，启动固有免疫反应，诱导炎症细胞向局部催人泪下的父亲祭文 聚集，产生级联

放大的炎症反应。若TLRs与它的传导途径过度异常活化，大量肿瘤坏死因子、

白细胞介素等炎症因子异常产生，诱发炎症反应导致组织的损伤，组织细胞破坏

释放的内源性配体又进一步活化TLRs，诱发炎症因子级联反应，从而进一步导

致SSc患者体内纤维化的发生。

2SSc中TLRs的表达情况

大量研究表明，TLR家族广泛存在于组成皮肤的各种细胞中，并且在一些

疾病的发生、发展过程中扮演着重要角色。国外有研究者培养SSc患者成纤维细

胞，利用PCR技术提取两组细胞的RNA，检测到雪容融 SSc患者体内编码TLR5及

TLRl0的mRNA表达增加，利用Western-blot蛋白免疫印迹技术提取两组成纤维

细胞的蛋白，检测到SSc患者成纤维细胞上的TLR5及TLRl0蛋白表达增加。

Agarwal等取SSc患者的真皮组织行免疫组化检测，发现真皮成纤维细胞TLR3

表达增加，用博来霉素注射法建造的硬皮病动物模型真皮中的TLR3也增加。

Sabroe等[8J也提出SSc患者体内TLR2及TLR4表达增加。

3SSc中与TLRs结合的配体-DAMPs

传统的观点认为TLRs仅识别病毒、细菌等配体，在与感染因素相关疾病的

发病机制中发但愿人长久是什么意思 挥着关键作用。但是现在人们认为TLRs同样参与着自身免疫性疾

病的发病过程，比如SSc、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。激活这些疾病

中TLRs是另一种模式识别受体一损伤相关分子模式（damage-associated

molecularpatterns，DAMPs），这种DAMPs是通过组织损伤、细胞死亡、机械性

创伤所产生的分子。它们作为一种内源性“危险信号”激活TLRs后，可使机体产

生损伤及免疫方面的变化。Ciechomska等研究发现HMGB-1是SSc模式识别受

体中的DAMPs，他们检测到SSc患者血清内的HMGB-1表达增加，而且HMGB-1

表达增加的水平与真皮的厚度呈正相关。另有研究表明，SSc真皮层中的透明质

酸钠含量增多，并且透明质酸钠可作为另一种DAMPs激活B细胞上的TLR4，

使其产生纤维化相关因子及自身抗体。最后1个DAMPs为S100蛋白家族的成

员，$100蛋白家族成员含有SAl00A8、SAl00A9、$100A7、S100A9等，而可作

为SSc中DAMP的为$100A7。研究发现，SSc患者体内的S100A7表达增加。

综上所述，这些典型的TLR配体和内源性危险信号在SSc纤维化进程及自身免

疫紊乱的发生发展过程中产生关键性作用。

4TLRs在SSc纤维化过程中的作用

4.1TLRs与血管损伤共促纤维化

血管异常在SSc发病过程中扮演着重要的角色。有学者认为在SSc发病过

程中，血管调节因子通过改变血管构造使其重塑，其中作用最显著的是内皮素-1

（Endothelin-l，ET-1），而TLR能够促进ET-1的表达。dsRNA为TLR3的配体，

Farina等用dsRNA刺激SSc患者成纤维细胞的TLR3，然后用PCR技术检测到

成纤维细胞内编码ET-1的mRNA表达增加，而且，利用TLR3阻滞剂作用于SSc

中成纤维细胞后，可发现ET-1的表达降低，这说明在SSc中TLR-3可促进ET-1

分泌。ET-1有两个受体，即ET-A和ET-B。ET-A受体表达于血管平滑肌细胞，

调节血管的收縮，而ET-B受体则表达于内皮细胞，调节血管舒张。在SSc患者

体内，ET-B受体下调，血管的收缩与舒张功能失调，收缩多于舒张，进而导致

纤维化的发生。另外，SSc患者一个典型的临床特点是血管损害——雷诺综合征

和皮肤的缺血再灌注损伤，当发生上述血管损害后，大量的损伤因子产生，这些

损伤因子可作为TLRs的配体，当这些配体与受体结合后就形成了一个复杂的化

合物，这一复杂的化合物可作为一个自身抗原，激活一系列的信号通路，诱发与

纤维化密切相关的自身免疫反应，并且这些激活的免疫反应还可以促使编码IFN

的基因转录产生IFN，这恰好也可解释为什么SSc患者外周血中IFN产生增加。

4.2TLRs介导免疫反应

Fullard等旧发现Toll样受体（Toll-likereceptors。TLR）与SSc的发生发展

有密切关系。TLR是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，

能够激活与适应性免疫有关的基因，同时它也是连接非特异性免疫和特异性免疫

的桥梁。组织损伤所产生的ROS等内源性分子能够激活TLR。Bhattaeharyya等

发现SSc患者体内TLR4持续表达，并且其相应配体数量也较正常人高。TLR4

的激活能导致成纤维细胞的增殖，促使胶原的合成增加，还可以导致细胞外基质

的沉积以及与组织重构相关基因的大量表达。而且TLR激活能显著提高成纤维

细胞对TGF-B的敏感性。所以，TLR可能是联系免疫激活以及组织纤维化的枢

纽。

4.3TLRs增加SSc中TIMP-1的表达

细胞外基质（ECM）合成增多并过量沉积是SSc的重要病理特征之一。Kahari

等经原位杂交证明SSc中部分成纤维细胞表达Ⅰ，Ⅲ型前胶原mRNA明显增多，

说明有高胶原产量的成纤维细胞亚群的存在。基质金属蛋白（MMPS）和其特效

组织抑制剂（TIMP）在ECM的正常代谢中起着重要作用。MMPS能够促进ECM

的降解，而TIMP则通过抑制MMPS阻止ECM的降解。Ciechomska等设计如

下实验：培养SSc患者血清中的单核细胞作为实验组，培养类风湿性关节炎或正

常人的单核细胞作为对照组，利用ELISA等技术检测两组细胞分泌产生的

TIMP-1，发现实验组的TIMP-l明显多于对照组。在两组细胞内加入TLR8的配

体-ssRNA后发现两组细胞分泌产生的TIMP-1均增多，尤以SSc组的增多更明

显，用TLR8预处理SSc患者的单核细胞后设两组，实验组加入MyD8S（TLR

的下游信号分子）抑制剂，对照组不加该抑制剂，培养一段时间后发现实验组

TIMP-1明显减低。以上实验提示，SSc患者体内可能存在

DAMPs→TLR8→MyD88→TIMP-l→ECM这样一条信号通路的异常激活，该信

号通路的激活，明显促进细胞外基质的沉积，进而导致组织的纤维化。

4.4TLRs调节IL-6、TNF-a、IL-12等细胞因子表达

众所周知，SSc的发生发展与机体异常的炎症反应有关，这种异常的炎症反

应由IL-6、TNF-a、IL-12等炎症因子介导。Yoshizaki等研究发现，用博来霉素

皮下注射法构建的SSc动物模型真皮中的透明质酸增加，透明质酸是TL明月落我怀 R2和

TLR4的内源性配体，用透明质酸刺激SSc模型鼠的B细胞可产生大量的细胞因

子，如IL-6、IL-12、TNF-a等。而利用基因敲除的方法敲除编码TLR4的基因，

获得TLR缺乏的小鼠，用透明质酸刺激这些TLR4缺乏小鼠的B细胞，IL-6、

IL-12、TNF-a等细胞因子产生的量明显降低，这提示TLR可刺激IL-6、IL-12、

TNF-a的产生。这些物质的上调能刺激机体体内产生更多的ROS，使机体处在

一个高ROS的环境中，造成机体持续损伤，形成恶性循环。另一方面这些细胞

因子还可以影响机体的免疫反应，使Thl型细胞介导的免疫反应向诱导纤维化发

生的Th2型细胞介导的免疫反应转化，导致纤维化的发生。

4.5直接刺激成纤维细胞增殖

在SSc疾病发生发展的过程中，成纤维细胞扮演着重要的角色，成纤维细胞蝉李商隐阅读答案

可分泌大量的胶原蛋白，导致细胞外基质沉积，过量的细胞外基质沉积会导致各

器官纤维化的发生。有研究表明在SSc中，TLRs可直接刺激成纤维细胞的增殖

和活化，增殖活化的成纤维细胞产生各种效应导致纤维化的发生。

综上所述，随着病理学以及细胞分子生物学机制的发展，越來越多的证据表

明，SSc患者体内TLRs的表达比正常人多，它们在某些因素的刺激下能激活人

体内一系列的信号通路产生级联放大效应，从微血管损伤、免疫反应以及细胞外

基质等方面导致各系统的纤维化，启动和促进了疾病的发生与发展。研究TLRs

在SSc纤维化发生机制中的作用，不仅有助于深入地探讨其发病机制，也为临床

治疗提供了新的思路。